唐太宗李世民貞觀14年，也就是公元640年，侯君集平定了高昌，大唐在這里設(shè)立了西州都護(hù)府，同一年的9月份又在交河城，交河城位于目前新疆吐魯番西北約5公里的地方，已經(jīng)成為了交河故城遺址，大唐就是在這里設(shè)立了安西都護(hù)府，用以對抗突厥人。安西都護(hù)府的首任都護(hù)為喬師望，之后由郭孝恪接手，一剛開始的時候安西都護(hù)府僅僅只有幾千人的兵力。

李世民駕崩之后，高宗李治即位。唐高宗顯慶二年，也就是公元657年，十一月份蘇定方在碎葉水平定阿史那賀魯?shù)呐炎?，從而徹底是評定了西突厥，在此之后安西都護(hù)府風(fēng)提升為大都護(hù)府。李治在原突厥的地盤分設(shè)了蒙池、昆凌兩個都護(hù)府，并將這里的附屬小國家分別設(shè)置為州府，最西邊可以抵達(dá)波斯邊境，這些地區(qū)都是屬于安息大都護(hù)府的管轄范圍。

在唐太宗李世民時期的安西都護(hù)府統(tǒng)治著安西四鎮(zhèn)，龜茲、疏勒、于闐以及碎葉，也就是如今的吉爾吉斯斯坦的托克馬克市。所統(tǒng)治的范圍相當(dāng)于是今天的新疆、哈薩克斯坦的東部以及吉爾吉斯斯坦北方的楚河流域。到了唐高宗李治時期，唐軍平定了西突厥，于是安西都護(hù)府的管轄范圍夸大到了今天的阿爾泰山，西至咸海以及蔥嶺的東西各部一直到阿姆河兩岸城的諸城邦國，包括了吉爾吉斯斯坦的大部分。

到了公元661年龍朔元年，大唐又派遣了吐火羅道置州縣使王明巡查蔥嶺以西，然后在于闐以西，波斯以東16國設(shè)置16都州府，總計統(tǒng)轄80個州，110個縣以及126個軍府，并且在吐火羅立碑記錄了這次事件。到了這一時期，安西大都護(hù)府所管轄的地區(qū)已經(jīng)是最大化，相當(dāng)于如今的新疆以及中亞五國和阿富汗的總和。